Τον επαναπρογραμματισμό των καρκινικών κυττάρων σε φυσιολογικά επιτρέπει ο μηχανισμός που ανακάλυψαν οι έλληνες βιολόγοι

Ελληνες ερευνητές «επαναφέρουν στην τάξη» καρκινικά κύτταρα

Ο δρ Πάνος Αναστασιάδης και ο δρ Αντώνης Κουρτίδης ανακάλυψαν έναν μηχανισμό κομβικής σημασίας για την ανάπτυξη των όγκων και τον αξιοποίησαν για να ξανακάνουν φυσιολογικά τα κακοήθη κύτταρα

Οι έλληνες βιολόγοι Πάνος Αναστασιάδης (αριστερά) και Αντώνης Κουρτίδης στο εργαστήριό τους στην κλινική Mayoστη Φλόριδα των ΗΠΑ

«Να το ξεκαθαρίσουμε από την αρχή: δεν θεραπεύσαμε τον καρκίνο! Ανακαλύψαμε έναν μηχανισμό ο οποίος θα μπορούσε στο μέλλον να οδηγήσει σε θεραπείες». Αυτά είναι τα πρώτα λόγια που απηύθυνε στο ΒΗΜΑScience ο καθηγητής Πάνος Αναστασιάδης, ο οποίος ηγείται του Τμήματος Βιολογίας του Καρκίνου στην Κλινική Mayo στη Φλόριδα των ΗΠΑ. Η συνέντευξη είναι τηλεφωνική και μαζί του βρίσκεται ο συνεργάτης του δρ Αντώνης Κουρτίδης, πρώτος υπογράφων της ερευνητικής εργασίας τους που δημοσιεύτηκε στις 24 Αυγούστου στην έγκριτη επιστημονική επιθεώρηση «Nature Cell Biology». Τα πρωτοποριακά ευρήματά τους προκάλεσαν άμεσα το διεθνές δημοσιογραφικό ενδιαφέρον, πράγμα που οδήγησε και σε ορισμένα δημοσιεύματα «εντυπωσιασμού» και έκαναν τον έλληνα καθηγητή να θέλει να ξεκαθαρίσει από την αρχή τη σημασία τους.

Μπορεί η διαχείριση του θέματος από ορισμένους συναδέλφους του εξωτερικού να μην ήταν η ενδεδειγμένη, αλλά κανείς δεν μπορεί να τους κατηγορήσει για την εκδήλωση ενδιαφέροντος στα ευρήματα των ελλήνων βιολόγων (και οι δύο είναι απόφοιτοι του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης και βρέθηκαν στην άλλη πλευρά του Ατλαντικού χάρη σε υποτροφίες του Ιδρύματος Μποδοσάκη). Βλέπετε, ο μηχανισμός που ανακάλυψαν αποτελεί ένα από τα πρώιμα στάδια της κακοήθους εξαλλαγής των κυττάρων, ενώ παράλληλα μπόρεσαν παρεμβαίνοντας σε αυτόν να αντιστρέψουν την πορεία, να ξανακάνουν δηλαδή φυσιολογικά τα καρκινικά κύτταρα.

Κυτταρικές «διαδρομές»

Αλλά ας πάρουμε τα πράγματα από την αρχή. Τα ερευνητικά ενδιαφέροντα του δρος Αναστασιάδη, ο οποίος εργάζεται στις ΗΠΑ εδώ και 25 χρόνια, αφορούν τον ρόλο συγκεκριμένων μορίων στην κακοήθη εξαλλαγή επιθηλιακών κυττάρων. Τα επιθήλια είναι ένας από τους τέσσερις τύπους ιστών του ανθρωπίνου σώματος (οι άλλοι τρεις είναι ο συνδετικός, ο μυϊκός και ο νευρικός). Οι επιθηλιακοί ιστοί εντοπίζονται παντού στον οργανισμό καθώς επιστρώνουν κοιλότητες και επιφάνειες. Παραδείγματα επιθηλιακών ιστών αποτελούν το δέρμα μας, το εσωτερικό του γαστρεντερικού συστήματος (στόματος, οισοφάγου, στομάχου, εντέρου), το εσωτερικό των κυψελίδων των πνευμόνων και των νεφρών, το εσωτερικό των αιμοφόρων αγγείων, οι ιδρωτοποιοί αδένες, ο μαζικός αδένας του στήθους κ.ά.

Μπορεί κανείς να φανταστεί τα επιθήλια σαν πλακοστρώσεις όπου κάθε πλακάκι αντιστοιχεί σε ένα κύτταρο. Βασικό χαρακτηριστικό των επιθηλιακών κυττάρων είναι η πολικότητά τους αλλά και η πυκνή και κανονική τοποθέτησή τους. Οπως δηλαδή ένα πλακάκι είναι διαφορετικό στην πάνω και στην κάτω πλευρά, έτσι διαφέρουν μεταξύ τους και οι αντίστοιχες πλευρές των επιθηλιακών κυττάρων τα οποία τοποθετούνται με αυστηρή κανονικότητα το ένα δίπλα στο άλλο.

Είναι προφανές ότι για την καλή λειτουργία των επιθηλίων η κανονικότητα της τοποθέτησης και η πολικότητα των κυττάρων είναι ζωτικής σημασίας. Οπως μάλιστα αποκάλυψε η μελέτη φυσιολογικών επιθηλίων, υπάρχουν μηχανισμοί που εξασφαλίζουν αυτή την καλή λειτουργία.

Το παράδοξο

Κομβικό ρόλο σε αυτούς τους μηχανισμούς διαδραματίζουν τα μόρια στα οποία εστιάζει τις έρευνές του ο καθηγητής Αναστασιάδης. Δύο από αυτά είναι η Ε-cadherin και η 120-catenin. H Ε-cadherin είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη η οποία λειτουργεί σαν κόλλα συγκρατώντας τα κύτταρα συνδεδεμένα μεταξύ τους, ενώ η 120-catenin είναι μοριακός συνεργάτης αυτής της κόλλας, προσδεδεμένη πάνω της στο εσωτερικό μέρος του κυττάρου.

Παραδοσιακά το πρωτεϊνικό αυτό δίδυμο θεωρούνταν ότι ασκούσε έναν ογκοκατασταλτικό ρόλο ακριβώς μέσω της διατήρησης της σύνδεσης των επιθηλιακών κυττάρων και ως εκ τούτου της εξασφάλισης της ομοιόστασης των επιθηλίων: «Ωστόσο τόσο η δική μας όσο και άλλες ερευνητικές ομάδες διαπίστωσαν ότι αυτό δεν ίσχυε πάντα. Οι δύο αυτές πρωτεΐνες εντοπίζονται και στα καρκινικά κύτταρα και μάλιστα είναι απαραίτητες για την επιβίωσή τους. Εμοιαζε λοιπόν να έχουν έναν καλό εαυτό, αυτόν που συντηρεί τους επιθηλιακούς ιστούς, και έναν κακό, που προωθεί την καρκινογένεση» μας είπε ο δρ Αναστασιάδης, ο οποίος μαζί με τον συνεργάτη του δρα Κουρτίδη έβαλαν στόχο να διαλευκάνουν το μυστήριο. Να εξηγήσουν, δηλαδή, τη διττή συμπεριφορά του πρωτεϊνικού διδύμου. Η ερευνητική προσέγγισή τους οδήγησε στην ανακάλυψη δύο ακόμη καίριων παικτών ενός μηχανισμού που όταν απορρυθμίζεται τα κύτταρα οδηγούνται σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό.

Οπως σημειώνουν στο άρθρο τους οι έλληνες βιολόγοι, η διατήρηση των επιθηλιακών κυττάρων σε φυσιολογική κατάσταση εξασφαλίζεται μέσω μικρομοριακών RNA (microRNAs ή miRNAs). «Τα miRNAs ενορχηστρώνουν την κυτταρική συμπεριφορά ρυθμίζοντας ποια γονίδια θα εκφραστούν και ποια όχι» μας είπε ο δρ Αναστασιάδης και συνέχισε: «Το ίδιο συμβαίνει και στην περίπτωση των επιθηλιακών κυττάρων που μελετήσαμε. Εδώ η σύνδεση του συμπλόκου Ε-cadherin και 120-catenin με συγκεκριμένα miRNAs διασφαλίζει την κανονική διάταξη των κυττάρων και τη φυσιολογική λειτουργία τους μέσω της καταστολής των γονιδίων που προκαλούν καρκινογένεση. Είναι η περίπτωση όπου το σύμπλοκο δείχνει τον καλό του εαυτό».

Η λύση του μυστηρίου

«Τα miRNAs όμως δεν συνδέονται ούτε με τη μία ούτε με την άλλη πρωτεΐνη. Συνδέονται με μια τρίτη η οποία ονομάζεται PLEKHA7 και είναι συνδεδεμένη σε συγκεκριμένο σημείο του συμπλόκου» συμπλήρωσε ο δρ Κουρτίδης και εξήγησε ότι «χωρίς την παρουσία της PLEKHA7 τα miRNAs δεν μπορούν να συνδεθούν στο σύμπλοκο και αυτό έχει ως αποτέλεσμα να αίρεται ο ογκοκατασταλτικός ρόλος του, να δείχνει δηλαδή τον κακό εαυτό του». Οι έλληνες ερευνητές διαπίστωσαν ότι η απομάκρυνση της πρωτεΐνης PLEKHA7 οδηγούσε φυσιολογικά κύτταρα να γίνουν καρκινικά μέσω της απομάκρυνσης των miRNAs από το σύμπλοκο. Παράλληλα εξέτασαν δείγματα καρκινικών ιστών όπου και διαπίστωσαν επίσης την απουσία της PLEKHA7, γεγονός που αποδείκνυε τον σημαντικό ρόλο της. 

Οπως χαρακτηριστικά δήλωσε ο δρ Αναστασιάδης, «τα δεδομένα μας ως τώρα δείχνουν ότι πρόκειται για ένα γενικευμένο φαινόμενο στην καρκινογένεση. Στη συντριπτική πλειονότητα των καρκίνων δειγμάτων που εξετάσαμε ως τώρα ο μηχανισμός των PLEKHA7-miRNAs απουσίαζε, ακόμη και σε πρώιμους όγκους, ενώ τα E-cadherin και 120-catenin εξακολουθούν να υπάρχουν. Είναι σαν να έχεις ένα αυτοκίνητο που έχει τέρμα το γκάζι αλλά λείπει το φρένο».

Νέοι θεαπευτικοί δρόμοι

Η λύση του μυστηρίου της διττής συμπεριφοράς του συμπλόκου, η οποία είχε απασχολήσει για χρόνια πολλά ερευνητικά εργαστήρια, δεν αποκάλυψε μόνο έναν άγνωστο και αναπάντεχο μηχανισμό (κανείς ως σήμερα δεν γνώριζε ότι πρωτεϊνικά σύμπλοκα που σχετίζονται με τη διατήρηση των συνδέσεων των κυττάρων αλληλεπιδρούσαν με miRNAs) αλλά και την αχίλλειο πτέρνα της ογκογένεσης. Αυτό φάνηκε όταν οι έλληνες ερευνητές θέλησαν να αποκαταστήσουν τα επίπεδα των miRNAs των καρκινικών κυττάρων. Οπως μας είπε ο δρ Αναστασιάδης, «η πειραματική επαναφορά των συγκεκριμένων miRNAs σε κανονικά επίπεδα σε καλλιέργειες κυττάρων επιθετικών μορφών καρκίνου του μαστού είχε ως αποτέλεσμα την επαναφορά τους σε φυσιολογική κατάσταση. Ωστόσο, παρά τα πολύ ενθαρρυντικά αυτά αποτελέσματα, όπως σας είπα στην αρχή, είναι πολύ νωρίς ακόμη να μιλήσουμε για θεραπείες. Ο πειραματισμός μας συνεχίζεται, αλλά θα χρειαστεί να λυθούν πολλά επί μέρους θέματα, όπως π.χ. η χορήγηση των miRNAs στους όγκους, προτού περάσουμε σε προκλινικές μελέτες σε ζώα και κατόπιν σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς». Σαφώς, αλλά η καλή μέρα από το πρωί φαίνεται...

http://www.tovima.gr/science/article/?aid=732847